2026实时最新比赛数据与热门对阵分析 奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗调节以膜性肾病起病的狼疮性肾炎一例

患者男性，62岁，因“反复浮肿7年，再发5个月”于2023年10月6日入住浙江大学医学院从属第一病院。7年前(2016年6月)患者无披露诱因出现双下肢水肿、泡沫尿，无发烧、要害祸患、皮疹、光过敏，亦无脱发、口腔溃疡、口干眼干等症状。于当地病院查尿老例卵白阳性（+++），尿红细胞阴性（-）；血白卵白18 g/L，血肌酐71 μmol/L。

为明确病因，遂于2016年6月20日至我院就诊。抗核抗体系列稽察示抗核抗体滴度为1:40，余均为阴性，补体水平处于往往范围。肾活检病理末端为膜性肾病1期（图1），免疫荧光示M型磷脂酶A2受体（PLA2R）阴性，IgG（以荧光亚型IgG1为主）、IgM、C1q、C3皆阳性；电镜下可见足突细胞满盈会通，基底膜节段性增厚，系膜基质增多，上皮下、基膜内及系膜区可见电子精良物千里积，以上皮下为主。

图1 患者初次就诊时肾活检病理末端（2016年6月，×400）

A.PAS染色示肾小球基底膜增厚，未见增生；B.PASM染色示肾小球基底膜增厚，肾小管内可见红细胞管型

详尽上述推崇，推敲会诊为继发性膜性肾病、肾病详尽征。赐与泼尼松（30 mg/d）长入他克莫司（0.5 mg/次、2次/d）调节，尿卵白逐步缓解。调节22个月后门诊末次随访示，尿卵白/肌酐比为0.92 g/g，血白卵白 37.1 g/L，血肌酐 75 μmol/L。遂转至当地病院长久随访，10个月后停用激素，改为他克莫司单药保管调节。保管调节时候，患者自发病情结实、未规定复查。5个月前（2023年5月）患者再次出现下肢浮肿、尿泡沫增多。当地病院复查尿老例示卵白强阳性（++++），血白卵白16.8 g/L，血肌酐79.6 μmol/L。

为明确病因，进一步完善肺部与腹部CT及胃肠镜稽察，均未见肿瘤场所或淋凑趣肿大。随后赐与利妥昔单抗（600 mg）输注调节，初次经由顺利；但2周后再次输注时出现过敏响应，推崇为输液30 min后双上肢出现红色硬性结节、面子部满盈性皮疹。立即住手输液并赐与地塞米松调节，皮疹未见披露好转，遂停用利妥昔单抗，链接他克莫司单药保管调节，但病情未见好转。20 d前，患者出现高热，至当地病院稽察示流感阳性、痰培养为肺炎克雷伯菌，肺部CT示双肺多发炎症，复查血白卵白为9.7 g/L，血肌酐为164 μmol/L，推敲会诊为肺部感染、急性肾毁伤。予抗感染、补充白卵白等对症补助调节，同期停用他克莫司，调整为激素调节。经对症处理后，患者肺部感染及肾功能有所好转，但肾病详尽征仍未缓解，遂至我院进一步诊治。

既往史：既往体健，无糖尿病、高血压、甲状腺疾病、肝脏疾病、慢性阻拦性肺疾病、心血管疾病等病史。否定抽烟、饮酒史，及重金属等毒物战斗史。无遗传性疾病家眷史。

身段稽察：热枕澄莹，朔月脸，面子部及颈部可见红色皮疹，双上肢色素千里着，全身浅表淋凑趣未及肿大。双肺呼吸音粗，下肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。心律王人，各瓣膜听诊区未闻及病感性噪音。腹部平坦柔滑，肝脾肋下未涉及，无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛，转移性浊音阴性。双下肢可见凹下性水肿。动作肌力、肌张力往往，双侧巴氏征阴性。

住院后实验室检测：血老例示白细胞4.9×109/L，血红卵白 81 g/L，血小板199×109/L。尿老例示尿卵白阳性（+++），红细胞 112个/μL，尿白细胞50个/μL。尿卵白/肌酐比为4.24 g/g。血生化示血白卵白 13.1 g/L，血肌酐 67 μmol/L；D-二聚体1990 μg/L FEU；红细胞千里降率 36 mm/h。超敏C响应卵白 0.67 mg/L。乳酸脱氢酶172 U/L。IgG4为0.207 g/L；抗PLA2R＜2 RU/mL；冷球卵白呈阴性。T细胞雀斑查验、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、肝炎病毒系列、梅毒、东说念主类免疫短处病毒筛查均为阴性。血、尿免疫固定电泳亦呈阴性；血游离轻链比值为0.78。肿瘤有关筛查谋略方面，除糖类抗原125为 231 U/mL外，余均处于往往范围。肺部CT平扫示两侧胸腔积液伴双肺下叶萎陷。超声未见肝脾肿大、淋凑趣肿大。

予胸水穿刺引流，稽察末端如下：

1 老例：有核细胞153个/μL，淋巴细胞占比25%；

2 生化：胸水白卵白5.9 g/L，乳酸脱氢酶79 U/L，腺苷酸脱氨酶5 U/L；

3 病原学稽察：结核涂片、结核培养、细菌培养均阴性，结核分枝杆菌DNA检测呈阴性。

进一步复查抗核抗体系列：抗核抗体阳性（滴度为1:320），抗双链DNA抗体阳性（112.28 IU/mL，参考范围＜100 IU/mL），抗Sm抗体阳性（1.17 AI）。

免疫球卵白及补体：C3 36.7 mg/dL（二次复查38.2 mg/dL，参考范围：70～140 mg/dL）；C4 11.6 mg/dL（二次复查6.9 mg/dL，参考范围：10～40 mg/dL）。

由于患者一般情况差，家属对穿刺活检存有畏忌，故取初次肾活检病理标本进行免疫组化稽察，发现Exostosin 1染色呈阳性，Exostosin 2染色呈强阳性（图2）；NELL1、THSD7A、PLA2R均阴性。根据2019年欧洲抗风湿病定约（EULAR）/好意思国风湿病学会 (ACR)系统性红斑狼疮分类方法，会诊为系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎（LN），疾病步履度为重度。

图2 患者初次肾活检标本复诊时免疫组化末端（2023年10月，×400）

A.Exostosin 1染色阳性；B.Exostosin 2染色强阳性

调节方面：赐与泼尼松10 mg/d抗炎，羟氯喹调度免疫功能，复方磺胺甲噁唑、氟康唑看守感染，低分子肝素抗凝等对症补助调节。在上述调节的基础上，采纳奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗的调节决议：诀别于2023年10月17日、11月7日各赐与奥妥珠单抗500 mg，以断根B细胞（输注经由顺利，无不良响应发生）；随后于2023年11月27日起衔尾贝利尤单抗调节，剂量为600 mg每月1次（输注经由顺利）。3个月后泼尼松减量至5 mg逐日1次。随访2年，患者补体收复往往，抗双链DNA抗体转阴，尿卵白水平渐渐下落，血白卵白渐渐高涨（图3）。当今患者已达肾脏澈底缓解，链接每月规定给与贝利尤单抗保管调节。

图3 奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗调节前后的实验室谋略变化

A.尿卵白/肌酐比；B.血白卵白；C.C3；D.抗双链DNA抗体；E.球卵白；F.B细胞计数

2.1 以膜性肾病起病但血清学阴性的LN

临床试验中，可见少数患者肾活检病理呈现“狼疮样肾炎”转变，但抗核抗体、抗双链DNA抗体等血清学依据均为阴性的场所。其中约25%的患者在5年随访经由中有关抗体转为阳性，但其余患者可抓续推崇为血清学阴性[1]。需荒谬防御的是，部分患者以肾病详尽征、膜性肾病起病且肾脏为唯独受累器官，由于短缺血清学依据过火他系统受累推崇，临床中极易被误诊。

1976年，Libit等[2]报说念了7例以膜性肾病为首发临床推崇的LN患儿临床贵府。统统患儿起病之初血清学均为阴性，随访2.2年后3例出现SLE的系统性推崇且抗核抗体转为阳性。

1983年，Jennette等[3]对170例膜性肾病患者（包括会诊为LN及病因不解的患者）肾活检末端进行分析，发现了与Libit等[2]文件中一致的场所，该议论骄横部分患者肾活检时并无明确SLE依据，但在随访经由中可出现SLE系统性临床推崇及血清学抗体转阳的凭据。

随后，赓续有临床议论报说念了访佛病例，发现起病初期肾活检病理出现类狼疮样推崇、但无其他SLE依据的膜性肾病患者，随访5年时22%～27%明确会诊为SLE[1，4]。笔者揣摸，此类患者血清学检测呈阴性的机制可能包括以下方面：

1 抗核抗体检测时刻自身存在贤慧度纵容；

2 体内抗原水平过高，导致抗体以抗原-抗体复合物口头存在而未被灵验检出；

3 在无数卵白尿患者中，专业赛事推荐平台抗核抗体可能作陪尿卵白流失，待疾病缓解后反而呈现阳性。

对于本例患者，其起病时肾脏为唯独受累器官，肾活检病理推崇为继发性膜性肾病，但由于短缺其他系统性推崇以及明确的血清学依据，临床易误诊。该患者早期仅存在低滴度抗核抗体（1:40），揣摸与抗原-抗体以复合物口头存在以及抗体随尿卵白流失有关。

2.2 膜性肾病的意识进展

连年来，跟着越来越多的膜性肾病有关靶抗原被识别，其与相应病因之间的干系也日益明确。基于现存议论凭据，梅奥诊所于2023年冷落了一套全新的膜性肾病分类体系[5]，进一步深化了临床对该病的领路与理会。该分类体系建议最初应明确靶抗原，然后识别与靶抗原有关的疾病，举例NELL1阳性患者推敲与恶性肿瘤、药物或自身免疫性疾病有关，据此进一步评估并寻找病因。不错预感，在未驾临床试验中，针对膜性肾病有关靶抗原的精确识别，将在病因会诊和调节决策中施展长远影响。

在当今发现的膜性肾病有关靶抗原中，Exostosin 1和 Exostosin 2被以为与自身免疫性疾病、尤其是SLE呈高度有关性。2019年，Sethi等[6]在议论中初次发现了该场所，其以为Exostosin 1和Exostosin 2可作为膜性肾病有关靶抗原。值得防御的是，该议论未见Exostosin 1、Exostosin 2与PLA2R具有重迭阳性抒发的场所。后续议论发现，少部分患者的肾活检组织可同期出现Exostosin 1、Exostosin 2与PLA2R共阳性抒发，且此类患者临床推崇为更披露的自身免疫性疾病倾向，其中部分患者明确会诊为SLE[7]。基于上述发现，笔者以为Exostosin 1、Exostosin 2或可作为早期识别自身免疫性疾病有关膜性肾病、尤其是SLE有关膜性肾病的蹙迫病理学依据。

2.3 奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗在LN中的讹诈

跟着对SLE发病机制意识的不停深入，B细胞过度活化在疾病发生发展中的关键作用已逐步披露。在此配景下，B细胞靶向调节已成为现时SLE及LN的蹙迫调节战术之一，抗CD20单克隆抗体是其中最具代表性的药物类别。关联词，在评估利妥昔单抗调节中重度SLE的EXPLORER议论，以及针对LN的LUNAR议论中，该药物均未达到预设的主要极度[8-9]。这些末端使得抗CD20单抗在LN调节中的适用性受到一定质疑。

在后续临床探索中，多项不雅察性议论、联结分析末端阐明，利妥昔单抗在部分难治性狼疮、危重症狼疮的调节中骄横出邃密的调节后劲[10-12]。与此同期，在对于利妥昔单抗调节LN失败或调节后复发原因的分析中，进一步凸显了B细胞在其中的关键地位。议论发现，B细胞耗竭进程及数目重建与临床疗效存在显贵有关性[13]。

针对LUNAR议论的过后分析亦骄横，外周血B细胞澈底耗竭的患者达到肾脏澈底缓解的比例更高，该末端进一步补助B细胞在LN调节中的蹙迫作用[14]。基于上述凭据，揣摸B细胞是否达到澈底耗竭可作为影响抗CD20单抗调节LN临床疗效的关键成分。

奥妥珠单抗是第三代Ⅱ型抗CD20单抗，具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用/抗体依赖性细胞吞吃作用和径直致细胞圆寂的作用，可达成更深度、更抓久的B细胞耗竭。此外，奥妥珠单抗东说念主源化进程更高、免疫源性更低，因而过敏响应更少[15]。连年议论凭据标明，奥妥珠单抗可讹诈于初发或难治性膜性肾病、难治性肾病详尽征等免疫性肾小球疾病的调节[16-17]。

在LN调节方面，Ⅱ期临床查验NOBILITY阐明，给与奥妥珠单抗长入方法调节（激素长入吗替麦考酚酯）的LN患者可赢得更高的肾脏澈底缓解率，并减少累积激素使用量、不加多不良响应发生风险[18]。随后的Ⅲ期临床查验REGENCY亦标明，奥妥珠单抗长入方法调节组肾脏澈底缓解率显贵高于方法调节组，且奥妥珠单抗长入方法调节组中达到激素减量见地患者的比例亦更高；进一步亚组分析发现，即使对于基线步履度更高的患者，奥妥珠单抗长入方法调节组也可达成更高的澈底肾脏缓解率，为奥妥珠单抗的讹诈提供了高质料凭据补助[19]。

基于当今议论恶果，2025年欧洲抗风湿病定约更新了伴肾脏受累的SLE解决指南，将奥妥珠单抗纳入一线调节范畴，并保举其用于LN的率领调节及保管阶段调节[20]。中国系统性红斑狼疮诊疗指南(2025版)亦进行了相应更新，建议对于经激素和传统免疫遏制剂调节后仍不可达标或疾病复发患者，可推敲使用生物制剂，其中奥妥珠单抗初次被纳入保举药物名单，适用范围包括LN、利妥昔单抗无效的LN及无肾脏受累的SLE患者[21]。

另一方面，B细胞断根后常作陪B细胞活化因子（BAFF）水平上调，这也曾由可促进自身响应性B细胞锻真金不怕火，进而增强B细胞活性并推进其重建。既往议论已不雅察到，在使用利妥昔单抗后出现疾病复发的患者中，血清BAFF水平往往更高[22]。因此，遏制BAFF/增殖率领配体（APRIL）信号通路（如使用贝利尤单抗或泰它西普）已成为现时LN调节的蹙迫战术之一，且该决议已在临床试验中积蓄了较为充分的议论凭据。

BLISS-52和BLISS-76议论标明，贝利尤单抗调节可显贵镌汰SLE疾病步履度和疾病复发率，且药物总体安全性邃密[23-24]。在BLISS-LN议论中，相较于安危剂组，贝利尤单抗长入方法调节组可显贵镌汰肾脏复发风险，并减速肾小球滤过率下落[25]。基于当今议论凭据，2024年版改善民众肾脏病预后组织（KDIGO）LN解决临床试验指南已将贝利尤单抗列为增殖型LN率领及保管调节的1A类保举[26]。

在此基础上，Kraaij等[27]尝试在SLE患者中采纳利妥昔单抗序贯贝利尤单抗的调节战术，从而进一步遏制B细胞活性与重建，末端骄横长入调节决议可达成更理思的狼疮步履适度。在后续的临床探索中，包括笔者场地团队在内开展的多项报说念均标明，利妥昔单抗序贯贝利尤单抗或泰它西普的长入调节战术对部分危重症、难治性狼疮患者具有较好的临床疗效且举座药物安全性邃密[28-30]。针对本例患者，详尽推敲狼疮步履度、归并感染病史及利妥昔单抗过敏情况，最终采用在小剂量激素(10 mg/d)调节的基础上，加用奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗的调节决议。

值得防御的是，在明确LN会诊后，推敲到患者基础免疫力较弱且近期存在感染史，调节团队为其制定了个体化调节决议，遴荐仅单次输注奥妥珠单抗500 mg（而非方法剂量1000 mg）。初次500 mg输注后，患者病情呈现好转趋势，时候未发生感染事件；半个月后复查示球卵白水平保管在往往范围，辅助性T细胞（CD系列）计数为346个/μL。诚然此时B细胞计数已降至0，仍再次给予奥妥珠单抗500 mg输注以保管B细胞耗竭景色，并随后序贯使用贝利尤单抗进行调节。在后续长达2年的随访中，患者病情抓续改善，未出现重症感染等不良事件，当今尿卵白已澈底缓解，达成了理思的调节结局。

3 小结

当今，LN的发病机制议论抓续深化，临床诊治技能亦不停跳跃。一方面，对膜性肾病意识的深入及有关靶抗原的精确识别，有助于LN病因的早期会诊，尤其对血清学阴性病例具有蹙迫意旨。另一方面，以抗CD20单克隆抗体、BAFF/APRIL通路遏制剂为代表的生物制剂发展马上，正在重塑LN的调节战术，其中奥妥珠单抗、贝利尤单抗等药物已在有关指南中赢得明确保举。此外，抗CD20单抗序贯BAFF/APRIL通路遏制剂的调节决议，已在部分危重症及难治性LN患者中积蓄了一定得胜教授，可作为临床调节的蹙迫遴荐之一。

大家点评

北京协和病院 风湿免疫科

陈 华 主任医生

膜性肾病是常见LN类型（Ⅴ型），以单纯无数卵白尿为特征，调节颇具挑战，无意糖皮质激素和免疫遏制剂疗效欠佳，亟需阻拦性调节。系统性红斑狼疮和膜性肾病均以免疫复合物千里积为特征，因此自身抗体成为该病的关键调节靶点。本例使用第三代抗CD20抗体奥妥珠单抗长入抗BAFF抗体贝利尤单抗，从B细胞和B细胞存活因子上双管王人下，深度断根B细胞并抓续遏制B细胞免疫重建，得胜调节了复发性病例。本得胜案例辅导Ⅴ型LN或不错靶向B细胞和自身抗体产生赐与调节，长入低剂量致使无糖皮质激素决议。跟着生物制剂的庸俗讹诈和教授积蓄，长入生物制剂调节以施展协同作用亦是昔日值得探究的标的。靶向B细胞调节的安全性邃密，但值得防御的是会速即断根部分抗感染免疫牵记，需评估调节后的感染看守。

（本文剪辑：董哲）